狗狗癌症为什么容易复发？
这个问题其实可以归结为一个肿瘤治疗领域的问题——化疗后肿瘤的再增殖现象，这种现象在临床上被称之为肿瘤化疗耐受性（Tumour Chemoresistance）或耐药反应 (Tumor Drug Reversal) ，它指的是在接受过化疗之后，一些原本对药物敏感的肿瘤细胞发生了突变而导致其对化疗药物的耐受，从而使得化疗无法起到预期的效果[1]。
这种耐药性通常发生在初次化疗时，但是也有极少数情况是出现在多次化疗后的某一时段[2]。化疗耐受性的发生机制非常复杂，目前研究较为广泛的包括两种作用机制，即肿瘤细胞通过获得基因突变以逃避化疗药物的作用和化疗引起的体内微环境的改变。这两种机制往往也是相辅相成的，例如使用化疗药物治疗使细胞发生基因突变，而这些突变的细胞则由于生长环境的改变而存活下来并发生增殖。因此，了解肿瘤细胞的耐药机制对于提高化学疗法的临床效果具有非常重要的意义。
首先我们来谈一谈导致化疗耐药反应发生的分子机制吧！根据现有资料，常见的与肿瘤产生耐药相关的基因有：
EphA2： 该基因编码一种受体酪氨酸激酶，属于ephrin-A家族成员之一。有研究发现其表达量的升高可能促进了肿瘤细胞的迁移、侵袭及转移[3，4];
MDR1/p-gp： MDR1是一种膜蛋白，可将其所接触的抗肿瘤制剂排出细胞外；
TOP2A(DNA Topoisomerase II alpha) 是存在于哺乳动物细胞的一种拓扑异构酶IIα亚型，参与维持染色质结构的稳定和细胞的分裂分化过程;
Bcl-xL： Bcl-xL是Bcl-2家族的成员之一，其功能是抑制细胞的凋亡. 在某些肿瘤中， Bcl-xL的表达上调可促进肿瘤的发展和治疗抵抗;
VEGF： VEGF又称血管内皮生长因子，能够促进新生血管的形成，同时还能帮助癌细胞逃避免疫系统的攻击。
其次，我们再来谈谈化疗耐药发生的机体环境因素。众所周知，化疗药物一般都是通过破坏细胞的正常代谢来发挥作用的，但不同的化疗药物作用于细胞的方式也各有不同，如甲氨蝶呤主要作用于嘌呤合成途径中的步骤I，环磷酰胺主要是抑制DNA的合成等。所以一旦这些代谢通路产生了突变，就可以降低甚至消除化疗药物对该通路的影响，从而使肿瘤继续增殖。
化疗还会引起肿瘤周围微环境中免疫细胞的数量减少以及活性降低，从而导致肿瘤再次生长。值得注意的是，肿瘤细胞的耐药不仅仅受到上述因素影响，还有可能受到其他诸如细胞黏附分子等因素的影响[5]，故应综合考虑各种因素才能制定有效的临床治疗方案。
肿瘤化疗耐受性的发生是一个多因素、多步骤的过程。 了解它的发生机制对于我们寻找新的靶向药物以及优化现有的化疗方案都很有必要哦~